Bacteroides ovatus accelera la metformina

npj Biofilm e microbiomi volume 9, numero articolo: 51 (2023) Citare questo articolo

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La carenza di vitamina B12 (VB12), che può portare a sintomi ematologici e neurologici, è stata associata all’uso di metformina, ma il meccanismo sottostante non è chiaro. Qui riportiamo il B. ovatus come un efficace catcher di VB12 che è stato arricchito nei pazienti con diabete di tipo 2 affetti da carenza di VB12 dopo 3-6 mesi di trattamento con metformina. La colonizzazione di B. ovatus ha aumentato i livelli plasmatici di acido metilmalonico e omocisteina nei topi alimentati con dieta ricca di grassi (HFD) trattati con metformina e ha compromesso l'efficacia della metformina contro i disturbi metabolici indotti dalla HFD. Meccanicamente, la metformina ha aumentato l’accumulo intracellulare di VB12 in B. ovatus attraverso la sovraregolazione di btuB e ha promosso la produzione di ATP per la traslocazione energia-dipendente dei trasportatori VB12 sulla membrana interna, portando a una maggiore colonizzazione di B. ovatus per competere per VB12 con gli ospiti e successivamente un deficit aggravato di VB12 nell'ospite. I nostri risultati illustrano un meccanismo precedentemente non apprezzato della metformina che porta alla carenza di VB12 dell’ospite agendo direttamente sui batteri intestinali per aumentare il loro assorbimento e consumo di VB12 e suggeriscono che la competizione tra microbi e microbi per i nutrienti può avere un ampio impatto sulla salute umana e sulla sicurezza dei farmaci.

La metformina è la terapia ipoglicemizzante di prima linea per i pazienti con diabete di tipo 2 ed è riconosciuta da tutte le linee guida1. Il principale effetto collaterale elencato nel foglietto illustrativo è un'aumentata incidenza di carenza di vitamina B12 (VB12) (tra il 5,8% e il 33%)2, che è positivamente associata al dosaggio e alla durata del trattamento con metformina.

VB12 (cobalamina), proveniente da alimenti di origine animale, funge da cofattore essenziale nella sintesi del DNA e nel metabolismo degli acidi grassi e degli aminoacidi. Le manifestazioni cliniche del deficit di VB12 comprendono anemia, neuropatia periferica, deterioramento cognitivo e depressione2,3. In particolare, la neuropatia periferica diabetica (DPN), che provoca danni ai nervi esterni al cervello e al midollo spinale e aumenta il rischio di sviluppare il piede di Charcot, è una delle complicanze più comuni e gravi del diabete4. Tuttavia, il deficit di VB12 associato alla metformina viene normalmente ignorato come un'importante eziologia della neuropatia. Inoltre, prima dell'anemia franca possono verificarsi pallore e sintomi mentali, come affaticamento e perdita di memoria. Pertanto, nei pazienti diabetici, il deficit di VB12 è solitamente sottodiagnosticato fino a quando non si verificano problemi clinici più gravi (ad esempio, neuropatia irreversibile e demenza), soprattutto nei soggetti anziani5. Uno studio su larga scala (n = 1975) ha dimostrato che, rispetto ai pazienti con diabete di tipo 2 che ricevevano altri antidiabetici, quelli che ricevevano la terapia con metformina avevano una prevalenza più elevata di DPN, che era significativamente associata a dosi cumulative maggiori e a una durata più lunga del trattamento con metformina. , indicando che occorre prestare maggiore attenzione alla sicurezza del trattamento con metformina a lungo termine6. Tuttavia, la carenza di VB12 associata alla metformina non è stata ben riconosciuta negli ultimi anni e la causa esatta non è ancora nota. Pertanto, comprendere la relazione tra l’uso di metformina e lo stato VB12 è clinicamente significativo e potrebbe migliorare l’efficacia della metformina e aiutare a prevenirne gli effetti collaterali nei pazienti con diabete di tipo 2.

È stato suggerito che la metformina inibisca il legame Ca2+-dipendente del complesso del fattore intrinseco (IF) VB12, che compromette l'assorbimento di VB12 nell'ileo terminale7,8. Tuttavia, non è noto il motivo per cui il deficit di VB12 associato alla metformina sia caratterizzato da un'elevata eterogeneità, secondo quanto riportato da una precedente meta-analisi2. Inoltre, sebbene un aumento dell’assunzione di calcio possa aiutare a invertire la riduzione dell’olotranscobalamina indotta dalla metformina, il livello sierico totale di VB12 non è aumentato in modo efficace dopo un mese di integrazione di carbonato di calcio8. Nel complesso, ciò dimostra che il meccanismo attraverso il quale la metformina riduce le concentrazioni sieriche di VB12 rimane poco chiaro.