L'inibizione di un enzima epatico potrebbe migliorare la patologia di Alzheimer nel cervello?

02 agosto 2023

Per curare le malattie neurodegenerative, i ricercatori devono affrontare la sfida di far passare i farmaci attraverso la barriera emato-encefalica. Ma cosa succederebbe se prendere di mira un enzima periferico potesse funzionare? Nel Neuron online del 26 giugno, i ricercatori guidati da Xin-Hong Zhu dell’Università di Shenzhen, in Cina, hanno riferito che l’inibizione di un enzima epatico, l’epossido idrolasi solubile (sEH), ha aumentato la quantità di acidi grassi epossidici protettivi, in particolare l’acido 14,15-epossieicosatrienoico. , nel sangue dei topi. In due diversi modelli di amiloidosi, il plasma 14,15-EET è entrato nel cervello, dove ha stimolato le cellule gliali a assorbire le placche amiloidi. L’intervento ha anche abbassato il p-tau e migliorato la memoria. "Prendere di mira l'asse fegato-cervello... può costituire un approccio terapeutico promettente per la prevenzione dell'Alzheimer", hanno suggerito gli autori.

Anche altri hanno visto del potenziale. "[L'articolo] rivela un nuovo percorso di interazione fegato-cervello che modula la neuropatologia dell'AD... [e] solleva l'entusiasmante possibilità che l'inibizione periferica dell'sEH possa fornire un beneficio terapeutico per il trattamento delle malattie del sistema nervoso centrale", ha scritto Hui Zheng del Baylor College of Medicine, Houston. ad Alzforum (commento qui sotto). Bruce Hammock dell'Università della California, Davis, che collabora con Zhu, ritiene che la sua ricerca sia di prim'ordine. "Diversi ricercatori sul campo, utilizzando tecnologie diverse, sono giunti alla stessa conclusione riguardo agli acidi grassi epossidici che risolvono l'infiammazione nel sistema nervoso centrale", ha scritto Hammock.

Pulizia della placca. Le placche amiloidi (verde brillante) si accumulano nelle cortecce motorie (a sinistra), negli ippocampi (al centro) e nelle cortecce entorinali (a destra) di topi 3xTgAD di 16 mesi (in alto), ma meno quando l'enzima epatico sEH viene eliminato 14 mesi (in basso). [Per gentile concessione di Wu et al., Neuron.]

Negli ultimi anni, l’SEH e gli acidi grassi epossidici hanno attirato l’attenzione come potenziali bersagli terapeutici per diverse malattie croniche. Nel campo dell'Alzheimer, Zheng aveva precedentemente scoperto che l'sEH è elevato nel cervello dell'AD, così come nel cervello dei topi con amiloidosi. L'inibizione di questo enzima nel cervello dei topi 5XFAD ha prevenuto la deposizione di amiloide, la neuroinfiammazione e problemi di memoria (notizie di dicembre 2020). Zhu e colleghi hanno riportato risultati simili (Chen et al., 2020).

Poiché il fegato è la principale fonte di acidi grassi epossidici e un sito importante per l'espressione dell'sEH, Zhu si è chiesto se prendere di mira l'enzima in questo organo avrebbe influenzato il cervello. I primi autori congiunti Yu Wu e Jing-Hua Dong hanno creato knockout sEH epatici inducibili e condizionali e li hanno incrociati con topi 5XFAD. Quando i topi sono stati alimentati con tamoxifene all’età di 5 mesi, la produzione di sEH è crollata solo nel fegato. Eppure gli effetti si sono manifestati nel cervello, dove il numero di placche nell’ippocampo, nella corteccia entorinale e nella corteccia motoria è crollato del 90%, e l’Aβ insolubile è diminuito della metà. I topi hanno ottenuto risultati migliori rispetto ai compagni di controllo in diversi test comportamentali, tra cui il labirinto a Y, il riconoscimento di nuovi oggetti e il condizionamento della paura.

In un secondo modello di amiloidosi, i topi 3xTgAD, eliminando l'enzima epatico a 14 mesi di età, hanno anche migliorato la memoria e ridotto le placche amiloidi due mesi dopo (immagine sopra). Ha inoltre ridotto la p-tau da un terzo alla metà e gli oligomeri tau, come osservato dalla colorazione AT8 e T22. Al contrario, la sovraespressione di sEH nel fegato dei topi 3xTgAD ha peggiorato la patologia cerebrale, aumentando l’Aβ insolubile e il p-tau e attenuando la memoria.

In che modo la soppressione dell’sEH ha causato questi cambiamenti? Utilizzando la radiomarcatura, gli autori hanno dimostrato che il suo substrato 14,15-EET attraversava facilmente la barriera emato-encefalica. Lì, ha innescato gli astrociti a rilasciare ApoE, che a sua volta ha stimolato la microglia a esprimere TREM2 e a eliminare l’amiloide. Nabil Alkayed dell'Oregon Health & Science University, Portland, ha notato che questo si adatta a lavori precedenti che suggerivano che l'inibizione dell'sEH durante l'ischemia cerebrale induce la microglia a proteggere i neuroni (Wang et al., 2013).

Inoltre, gli autori hanno scoperto che il 14,15-EET si lega direttamente all'Aβ in vitro, impedendone l'aggregazione e persino rompendo gli oligomeri Aβ isolati dal cervello 5XFAD. Maggiore è il numero di 14,15-EET nel cervello dei topi 5XFAD e 3xTgAD, minore è la placca accumulata. In particolare, l’infusione di 14,15-EET nei ventricoli laterali di topi 5XFAD o 3xTgAD ha anche frenato Aβ e p-tau insolubili e migliorato la memoria.