Paesaggio mutazionale delle cellule della cripta intestinale dopo molto tempo

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 13964 (2023) Citare questo articolo

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L’obesità è un fattore di rischio modificabile nello sviluppo del cancro, in particolare per il cancro gastrointestinale. Sebbene l’eziologia del cancro del colon-retto sia ben caratterizzata dalla sequenza adenoma-carcinoma, non è chiaro come l’obesità influenzi lo sviluppo del cancro del colon-retto. È stato dimostrato che i componenti dietetici di una dieta ricca di grassi insieme all’obesità modulano il rischio di cancro perturbando l’omeostasi delle cellule staminali intestinali, ma non è stato studiato il modo in cui l’adiposità influisce sullo sviluppo dell’instabilità genomica. Le firme mutazionali sono un modo efficace per comprendere come una risposta biologica complessa influisce sulla stabilità genomica. Abbiamo utilizzato un modello murino di obesità indotta dalla dieta per studiare il panorama mutazionale delle cellule della cripta intestinale dopo un'esposizione di 48 settimane a una dieta sperimentale ricca di grassi in vivo. Arricchendo clonalmente cellule derivate da singole cripte nella coltura organoide e ottenendo sequenze dell'intero genoma, abbiamo analizzato e confrontato il panorama mutazionale delle cellule epiteliali intestinali di topi con dieta normale e topi con dieta ricca di grassi. Le firme di sostituzione di singolo nucleotide e le firme di Indel presenti nella nostra coorte si trovano ugualmente attive in entrambi i gruppi dietetici e riflettono i processi biologici di normale invecchiamento, replicazione cellulare e stress ossidativo indotto durante la coltura di organoidi. Pertanto, dimostriamo che in assenza di mutazioni attivanti o esposizione chimica, la sola dieta ricca di grassi non è sufficiente ad aumentare l’instabilità genomica.

I tassi di obesità globale sono in costante aumento negli ultimi 40 anni1. L’obesità è accompagnata da molte comorbilità, come una maggiore probabilità di diabete di tipo II, ipertensione e steatosi epatica non alcolica1, 2. Tra i maggiori impatti sulla salute c’è l’aumento del rischio di cancro che accompagna l’accumulo di grasso corporeo3,4,5,6. L’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC) ha riconosciuto la schiacciante evidenza epidemiologica che collega la condizione di obesità cronica con un aumento del rischio di cancro, in particolare per gli organi lungo l’asse gastro-intestinale7. Soprattutto il rischio di sviluppare il cancro del colon-retto (CRC) è fortemente influenzato da fattori di rischio alimentari e da un elevato indice di massa corporea (BMI)8. Data la chiara associazione tra BMI elevato e rischio di CRC, comprendere l’eziologia della malattia potrebbe informare programmi preventivi e terapeutici.

Lo sviluppo del cancro del colon-retto è definito da una progressione ben descritta di mutazioni, nota come sequenza adenoma-carcinoma9. Le mutazioni disattivanti nella poliposi adenomatosa coli (APC) stanno iniziando le mutazioni, portando alla segnalazione costitutiva Wnt/β-catenina. Il cancro del colon-retto si sviluppa attraverso tre diverse vie molecolari, la via dell'instabilità cromosomica (CIN), la via dell'instabilità dei microsatelliti (MSI) e la via della metilazione dell'isola CpG (CIMP)10. Sebbene lo sviluppo del CRC sia eterogeneo e talvolta implichi percorsi sovrapposti, tutti e tre i percorsi sono definiti dall'instabilità genomica che consente l'acquisizione di ulteriori mutazioni in una serie di soppressori tumorali e oncogeni, inclusi KRAS e BRAF (spesso mutuamente esclusivi), TP53, PIK3CA , e SMAD410, 11. È interessante notare che è stato dimostrato che la perdita concomitante di APC e p53 è sufficiente a indurre elevati livelli di instabilità cromosomica, caratteristica della via CIN12. Nonostante la genetica molecolare ben definita nello sviluppo del CRC, non è chiaro in che modo una dieta ricca di grassi (HFD) influisca su questa serie di eventi.

Con l'avvento di tecniche avanzate di coltura dei tessuti, è diventato possibile studiare in vitro le popolazioni cellulari più rilevanti13. Nel caso del CRC, la popolazione cellulare di origine sono le cellule staminali intestinali (ISC) LGR5 positive a ciclo rapido (ripetizione ricca di leucina contenente il recettore 5 accoppiato a proteine ​​G), che risiedono sul fondo della cripta14. È stato dimostrato che queste cellule sono sensibili alle perturbazioni alimentari e metaboliche, modulando il rischio di insorgenza del cancro15,16,17,18. È stato dimostrato che un'esposizione prolungata ai costituenti dell'HFD conferisce caratteristiche di staminalità ai progenitori delle cellule non staminali, aumentando così il pool di cellule che si replicano attivamente16, 19. È stato scoperto che l'acido palmitico del componente HFD avvia questo effetto attraverso l'attivazione di PPAR-∂ ( segnalazione del recettore delta attivato dal proliferatore del perossisoma, che induce la segnalazione Wnt canonica16, 19. Un altro importante metabolita comunemente associato all'obesità indotta dalla dieta è il colesterolo. È stato scoperto che l'esposizione prolungata a livelli elevati di colesterolo guida anche la proliferazione delle ISC e aumenta il tasso di tumorigenesi in un contesto carente di APC17.