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Nature Communications volume 14, numero articolo: 5021 (2023) Citare questo articolo

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La traduzione delle proteine ​​(PT) diminuisce con l'età negli invertebrati, nei roditori e nell'uomo. Si è ipotizzato che un PT elevato in giovane età sia benefico per la salute e che il PT finisca per diminuire come sottoprodotto passivo dell’invecchiamento. In Drosophila, dimostriamo che un aumento transitorio del PT durante la prima età adulta esercita impatti negativi di lunga durata sulle traiettorie di invecchiamento e sulla proteostasi in età avanzata. Il blocco dell’aumento del PT nei primi anni di vita migliora notevolmente la durata della vita/salute e previene l’aggregazione proteica correlata all’età, mentre l’induzione transitoria di un aumento del PT nei primi anni di vita nei ceppi di mosche a vita lunga abolisce i loro benefici in termini di longevità/proteostasi. L’aumento del PT nei primi anni di vita innesca la disfunzione proteostatica, silenzia le risposte allo stress e guida il declino funzionale legato all’età attraverso l’asse proteico di trasferimento ormonale-lipidico giovanile e la segnalazione della linea germinale. I nostri risultati suggeriscono che il PT viene soppresso in modo adattivo dopo la prima età adulta, alleviando il carico proteostatico in età avanzata, rallentando il declino funzionale legato all’età e migliorando la durata della vita. Il nostro lavoro fornisce un quadro teorico per comprendere come le dinamiche del PT nel corso della vita modellano le future traiettorie di invecchiamento.

La traduzione delle proteine ​​(PT) è un processo cellulare essenziale che svolge un ruolo chiave nella crescita e nello sviluppo. Il PT si presenta a livelli elevati in giovane età, ma poi diminuisce precipitosamente, rimanendo basso durante tutta la mezza età in diverse specie animali, compreso l'uomo1,2,3,4,5,6. Ci si potrebbe aspettare che l’abbassamento del PT sia dannoso per la salute perché potrebbe portare a una carenza di proteine ​​cellulari critiche e a un rallentamento del turnover proteico, consentendo l’accumulo di maggiori danni proteici. Tuttavia, è stato riportato che la riduzione permanente del PT rallenta il declino funzionale correlato all'invecchiamento, prolunga la durata della vita7,8,9,10 e migliora la senescenza cellulare e le malattie legate all'età11,12,13,14,15,16. Notiamo che, in tutte le specie animali, il PT è elevato nella prima età adulta1,2,3,4,5,6, il che implica che la soppressione del PT per tutta la vita avrebbe un impatto maggiore su questa finestra temporale critica per promuovere la longevità. Tuttavia, si ritiene generalmente che un PT elevato in giovane età sia benefico per la salute, mentre il PT finisce per diminuire nel tempo come sottoprodotto passivo dell’invecchiamento. Non è noto se ciò sia vero e come le fluttuazioni dinamiche del PT nel tempo incidano sull’invecchiamento. Abbiamo quindi modificato temporaneamente il PT in diverse fasi della vita nella Drosophila e abbiamo studiato il modo in cui queste modifiche hanno influenzato i fenotipi dell'invecchiamento.

Abbiamo scoperto che l’aumento transitorio del PT nella prima età adulta interrompe l’omeostasi proteica (proteostasi) in età avanzata, innesca l’aggregazione proteica legata all’età e determina il declino correlato all’età. I nostri risultati indicano anche che il rapido calo del PT dopo la prima età adulta è fondamentale per ridurre il carico proteostatico, rallentare il declino legato all’età e migliorare la durata della vita e della salute. Ciò suggerisce che il declino del PT correlato all’età, invece di essere semplicemente un sottoprodotto passivo dell’invecchiamento, può aiutare a promuovere un invecchiamento sano. Il nostro lavoro fornisce un quadro teorico per comprendere come le dinamiche PT nel corso della vita modellano le future traiettorie di invecchiamento e la rete di proteostasi.

In entrambi i sessi di Drosophila melanogaster, abbiamo osservato un aumento del PT durante la prima età adulta (Fig. 1a femmina, Fig. 1a supplementare maschio). Il PT è aumentato di circa 5 volte dal giorno 0 al giorno 2, diminuendo notevolmente in seguito. Questa osservazione era coerente utilizzando tre metodi indipendenti: incorporazione di 35S-metione (Fig. 1a, a sinistra), incorporazione di puromicina (Fig. 1a, al centro) e test reporter dell'mRNA della luciferasi in vitro (Fig. 1a, a destra). Quest'ultimo test misura la capacità dei lisati di tradurre l'mRNA17 della luciferasi introdotto. Il test della luciferasi è stato quindi utilizzato per verificare che un PT basso al giorno 0 non fosse un artefatto dell'alimentazione di substrati marcati alle mosche appena chiuse che possono utilizzare amminoacidi acquisiti dalle larve per il PT. Per studiare l'impatto dell'aumento del PT nella prima infanzia sui fenotipi dell'invecchiamento, abbiamo represso transitoriamente il PT nella prima età adulta (giorni 0-10) con un inibitore del PT ampiamente utilizzato (cicloesimide, CHX) (Fig. 1b). Abbiamo anche nutrito le mosche con CHX durante la tarda età adulta (giorni 40-50) e l'intera vita adulta (Fig. 1c). Coerentemente con studi precedenti, il trattamento con CHX durante l’intera vita adulta ha prolungato significativamente la durata della vita. Sorprendentemente, il trattamento con CHX solo per i primi 10 giorni di vita adulta ha prodotto un'estensione della durata di vita simile (Fig. 1d). Il trattamento con CHX in tarda età, tuttavia, non ha prolungato la durata della vita (Fig. 1d, Figura 1b supplementare). Questi risultati suggeriscono che l’aumento transitorio del PT nella prima età adulta può essere un importante fattore di invecchiamento.