Far funzionare le fabbriche di proteine: come deubiquitinare gli enzimi al chiaro di luna come le proteasi Fubi

11 agosto 2023

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di Johann Jarzombek, Società Max Planck

La piccola proteina ubiquitina è particolarmente famosa per marcare le proteine ​​destinate alla degradazione, ma è stato anche dimostrato che regola praticamente tutti i processi cellulari. Parallelamente al sistema ubiquitina si sono evoluti vari altri modificatori simili all'ubiquitina, di cui Fubi è particolarmente poco studiato nonostante la sua attività immunomodulante.

Gli scienziati attorno a Malte Gersch, leader del gruppo di ricerca presso il Chemical Genomics Center presso l’Istituto Max Planck di fisiologia molecolare, hanno ora acquisito le prime informazioni molecolari sul meccanismo che facilita la maturazione controllata da Fubi di una proteina chiave del ribosoma, la fabbrica di proteine ​​della cellula. Con l'aiuto di un kit di strumenti chimici di nuova concezione, i ricercatori hanno caratterizzato il modo in cui due enzimi deubiquitinanti forniscono l'attività specifica dell'idrolasi Fubi e quindi il chiaro di luna come proteasi Fubi in un modo a due livelli.

Fubi è prodotto dalle cellule come proteina di fusione con la proteina ribosomiale S30 e deve essere separato da S30 mediante proteasi affinché i ribosomi funzionino. Nelle cellule immunitarie questo sottoprodotto della produzione dei ribosomi viene utilizzato come molecola di segnalazione secreta, ad esempio per ridurre localmente l'attività del sistema immunitario materno nell'utero e consentire così l'impianto degli embrioni. Il modo in cui Fubi viene riconosciuto specificamente dalle proteasi e il modo in cui lo distinguono dall'ubiquitina era precedentemente sconosciuto.

Rachel O'Dea e Malte Gersch spiegano la loro ricerca in dettaglio:

Il nostro team ha rivelato come due enzimi deubiquitinanti possano agire anche come proteasi della proteina Fubi, simile all’ubiquitina, e ha acquisito conoscenze molecolari su come ciò sia possibile in modo specifico. Ciò è degno di nota perché, nonostante la somiglianza tra l’Ubiquitina e le proteine ​​simili all’Ubiquitina, gli enzimi che le regolano negli esseri umani di solito non sono gli stessi.

Mostriamo che questa duplice attività è specifica per i due enzimi USP16 e USP36 e i nostri studi di cristallografia spiegano meccanicamente come si ottiene questa rara reattività crociata. Sorprendentemente, a differenza di quanto osservato negli enzimi cross-reattivi di batteri o virus, non abbiamo trovato alcun elemento strutturale aggiuntivo che faciliti l'ulteriore attività Fubi di queste proteasi dell'Ubiquitina ben caratterizzate.

Il riconoscimento di Fubi è invece mediato attraverso un piccolo motivo criptico su una superficie di legame complementare.

Forse a causa della sua impegnativa composizione aminoacidica, gli strumenti proteici Fubi non erano ancora stati aggiunti al repertorio di strumenti per lo studio dell'Ubiquitina e delle proteine ​​simili all'Ubiquitina.

Il nostro lavoro dimostra approcci semplici per realizzare strumenti Fubi che possono essere facilmente adattati da altri scienziati del settore. Le sonde e il substrato fluorescente Fubi qui descritti forniscono un mezzo per valutare l'attività della gomma Fubi sia in ambienti cellulari che in vitro.

Il nostro lavoro fornisce nuove intuizioni molecolari su come gli enzimi possono avere attività che abbracciano più sistemi di modificazione. Spiegare come USP16 e USP36 svolgono un ruolo nella maturazione delle proteine ​​ribosomiali amplia la nostra comprensione dei meccanismi che regolano questo processo cellulare critico.

Fubi è stato studiato principalmente da scienziati del campo dell’immunologia e, più recentemente, del campo dei ribosomi, e il nostro lavoro che affronta l’argomento con il background dell’Ubiquitina integra questi altri lavori. Insieme, tutti i dati convergono in un modello a due livelli per l'elaborazione Fubi.