Proteina virale R (Vpr)

BMC Infectious Diseases volume 23, numero articolo: 512 (2023) Citare questo articolo

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I disturbi neurocognitivi associati all’HIV (HAND) sono il risultato dell’attività dell’HIV-1 all’interno del sistema nervoso centrale (SNC). Sebbene l’introduzione della terapia antiretrovirale (ART) abbia ridotto significativamente l’incidenza di casi gravi di MANO, persistono ancora casi più lievi. La persistenza della MANO nell’era moderna della ART è stata collegata a un profilo infiammatorio cronico disregolato. Esistono prove crescenti che suggeriscono un potenziale ruolo della proteina virale R (Vpr) nella disregolazione dei processi neuroinfiammatori nelle persone che vivono con l’HIV (PLHIV), che potrebbe contribuire allo sviluppo della HAND. Poiché il ruolo di Vpr nei meccanismi neuroinfiammatori non è stato chiaramente definito, abbiamo condotto una revisione degli studi di ricerca fondamentali su questo argomento. La revisione mirava a valutare la dimensione e la portata della letteratura di ricerca disponibile su questo argomento e a fornire commenti sul contributo del Vpr alla neuroinfiammazione, come evidenziato negli studi fondamentali. Sulla base dei criteri di selezione specificati, 10 studi (6 dei quali erano basati su colture cellulari e 4 che includevano esperimenti sia su animali che su colture cellulari) erano idonei per l'inclusione. I risultati principali sono stati che (1) Vpr può aumentare i marcatori neuroinfiammatori, con studi che riportano costantemente livelli più elevati di TNF-α e IL-8, (2) Vpr induce (neuro)infiammazione attraverso percorsi specifici, tra cui PI3K/AKT, p38- I canali MAPk, JNK-SAPK e Sur1-Trpm4 negli astrociti e p38 e JNK-SAPK nelle cellule mieloidi e (3) le firme aminoacidiche proteiche specifiche per Vpr (73R, 77R e 80A) possono svolgere un ruolo importante nell'esacerbazione della neuroinfiammazione e la neurofisiopatologia della MANO. Pertanto, Vpr dovrebbe essere studiato per il suo potenziale contributo alla neuroinfiammazione nello sviluppo della MANO.

Rapporti di revisione tra pari

L’HIV-1 provoca uno spettro di deficit neurocognitivi noti come disturbi neurocognitivi associati all’HIV (HAND) [1]. Secondo l’ipotesi del cavallo di Troia, l’HIV-1 può violare la barriera ematoencefalica infiltrandosi nei monociti che successivamente si trasformano in macrofagi, consentendo al virus di entrare nel sistema nervoso centrale (SNC) [2]. Una volta all'interno del sistema nervoso centrale, l'HIV-1 utilizza vari meccanismi per indurre danni neuronali, contribuendo così allo sviluppo della MANO [2]. Diverse proteine ​​virali sono coinvolte nella neuropatogenesi associata all'HIV-1, tra cui; glicoproteina 120 (gp120) [3,4,5], transattivatore della trascrizione (Tat) [6,7,8], fattore negativo (Nef) [9, 10], regolatore dell'espressione delle proteine ​​virioniche (Rev) [11] e la proteina virale R (Vpr) [12, 13].

Prove crescenti suggeriscono che Vpr funge da importante proteina accessoria multifunzionale dell’HIV-1 [14, 15]. Vpr è una proteina basica da quattordici kilodalton composta da 96 aminoacidi e costituita da tre eliche anfifiliche [16]. Queste α-eliche raggruppate si estendono alle regioni di amminoacidi 17–33, 38–50 e 55–77 e sono fiancheggiate da domini flessibili non strutturati N e C-terminali che sono rispettivamente caricati negativamente o positivamente [16]. Vpr svolge un ruolo critico nella patogenesi dell'HIV-1 [17], inclusa l'infezione delle cellule in divisione e non in divisione (cellule T mieloidi e in riposo) attraverso vari effetti (localizzazione nucleare, arresto del ciclo cellulare, apoptosi e altri effetti dovuti al legame del fattore 1 associato a DDB1-Cul4 (DCAF) -1), nonché alla transattivazione dei geni ospiti e virali [15, 18]. Inoltre, l'evidenza suggerisce il coinvolgimento di Vpr nella neuropatogenesi dell'HIV-1 [19]. Vpr è una proteina trasduttore capace di essere internalizzata dalle cellule gliali e dai neuroni [20, 21] e può influenzare negativamente la salute neuronale. Con l’ospitare l’HIV-1 all’interno del sistema nervoso centrale, il Vpr extracellulare danneggia i neuroni aumentando i livelli di caspasi 3, caspasi 6 e citocromo C, portando infine all’apoptosi neuronale [22]. Il Vpr extracellulare può anche influenzare negativamente la barriera emato-encefalica [23], aumentando potenzialmente l’afflusso di cellule infette nel sistema nervoso centrale. Inoltre, la microglia e gli astrociti esposti a Vpr in vitro mostrano cambiamenti nel metabolismo, nelle specie reattive dell’ossigeno, nella produzione di lattato, nell’adenosina trifosfato, nel glutatione e nell’infiammazione [24, 25], tutti meccanismi riconosciuti che contribuiscono alla neuropatogenesi dell’HIV-1. 19, 20, 22, 26]. Specifici aminoacidi Vpr sono stati collegati alla presentazione clinica della MANO nelle persone che vivono con l'HIV (PLHIV) [12].